Contrariamente di quanto si possa pensare, il regolamento di Cthulhu: Death May Die è molto semplice e di facile apprendimento.

Durante il proprio turno, ogni giocatore dovrà completare 4 passaggi:

1. Effettuare 3 azioni
   Durante il proprio turno il giocatore può svolgere fino a un massimo di 3 azioni (anche ripetute tra di loro scegliendo tra la corsa, che ci permette il classico movimento per un totale di 3 caselle. Muoversi partendo da una casella con al suo interno dei nemici, o attraversarla durante il movimento farà si che i nemici di seguano. Quindi al contrario di molti giochi dove non ci si può muovere fino a quando non si fatta piazza pulita, qui potete farlo, con la conseguenza però di essere braccati. Oppure potrete attaccare , colpendo un singolo nemico e infliggendo una ferita per ogni successo. Se siete in una stanza da soli senza nemici potrete invece riposare, recuperando cosi un totale di punti ferita/tensione. In alternativa avrete anche la possibilità di scambiare oggetti con i vostri compagni.
2. Pescare e risolvere le carte Mito
   Questa è la fase che farà attivare i nemici in Cthulhu: Death May Die. Dovrete quindi pescare una carta dalla cima del mazzo Mito e seguire le istruzioni su di essa riportate dall’alto al basso. Un buon numero di queste carte contiene il simbolo “evocazione” che farà avanzare il Grande Antico sul tracciato nel caso in cui a fine turno ci siano 3 carte Mito nella pila degli scarti.
3. Indagare o combattere
   Se il nostro personaggio si trova in una casella senza nemici, avremo la possibilità di avviare un’indagine, pescando cosi una carta dal mazzo scoperta. La maggior parte di queste carte saranno a nostro favore, ma attenzione! Se non avremo sufficiente tensione per reclamare la ricompensa, otterremo invece un effetto negativo! Se nella stanza invece sono presenti dei nemici saremo attaccati, subendo una ferita per ogni successo ottenuto con il tiro dei dadi. Anche in questo caso come per l’attacco potrete spendere tensione per ritirare un dado nella speranza che esca un risultato a vostro favore.
4. Effetti di fine turno
   Tutto ciò che accade alla fine fine del turno accade in questa fase, in particolare la presenza delle 3 carte Mito nella pila degli scarti che determineranno o meno l’avanzare del Grande Antico sul tracciato. Se dovesse accadere se sposterà il grosso bastardo rimescolando le carte nel mazzo Mito. Nel caso in cui il Grande Antico dovesse raggiungere la prima casella rossa o nel turno siamo riusciti ad interrompere il rituale, esso verrà invocato sul tabellone.

Terminata questa sequenza, il turno viene passato al giocatore successivo, il quale ripeterà il tutto. Lo scopo quindi sarà quello di uccidere il Grande Antico, ma prima sarete obbligati a interrompere il rituale di evocazione. Ogni episodio ovviamente ha le sue strategie per interrompere il rituale e vincere, sta a voi riuscire a sfruttare le occasioni al meglio per poter trionfare, o impazzire venendo quindi massacrati dal bestione.